《美娇娘探案社》主要讲述三个性格迥异的女性：事业型女性陈冰冰（朱佳希饰）；学霸型女性林月初（李圣钰饰）；运动活力型女性艾美丽（武金稚饰）。同是同学的三人阴差阳错的在一家中古杂货店得知一个可以穿越过去老式怀表的秘密，于是三人利用这块怀表开了一家“美娇娘探案社”，针对委托人身边发生的一桩桩奇案，通过一次又一次的还原案件原貌，找寻蛛丝马迹、突破重重疑云，使得一场场阴谋渐渐浮出水面.....
罗斯（大卫·休默 David Schwimmer 饰）决定和邦妮分手与瑞秋（詹妮弗·安妮斯顿 Jennifer Aniston 饰）复合，可因为瑞秋让他认错而依旧分手了。菲比（莉莎·库卓 Lisa Kudrow 饰）成为了弟弟小弗兰克和艾丽丝的代孕母亲，人工受孕怀了三胞胎。罗斯与英国女孩艾米丽相恋，决定在伦敦结婚。由于怀孕的菲比和有旧情困扰的瑞秋的两人留在纽约，其他人都赶赴伦敦参加罗斯的婚礼。婚宴上，摩妮卡莫妮卡（柯特妮·考克斯 Courteney Cox 饰）触景生情，竟和安慰她的钱德勒（马修·派瑞 Matthew Perry 饰）发生了一夜情。意识到自己仍爱着罗斯的瑞秋决定飞赴伦敦挽回。但当她看到幸福的新人，决定不扰乱这个婚礼。但最后在罗斯在做婚礼宣誓时，却将艾米丽的名字说成了瑞秋......
田甜是一名插画设计师，成为潮玩设计师一直是她的梦想。在她前去千圣集团应聘潮玩设计师时却发现，千圣集团的新品潮玩抄袭了她之前的插画作品。田甜几次讨要说法后，引起了集团总裁柳熙来的关注。柳熙来不但购买了抄袭作品的版权，还让田甜进入千圣集团做潮玩设计师，同时兼任总裁特助，帮助自己解决一些个人事务。一开始田甜靠着自己的勤奋和热血两边兼顾，但是随着柳熙来总裁特助工作的加重，田甜疲于奔命，越来越不能满足柳熙来的要求，两个人在工作和生活中都产生了不少的冲突。而后千圣集团迎来危机，柳熙来和田甜两个人共同守护了千圣集团，也更坚定了两人彼此的心意，而陪伴在他们身边的同事和朋友也都事业中有所收获，得到成长。
Melinda（詹妮弗·洛芙·休伊特 Jennifer Love Hewitt 饰）具有一种和鬼魂沟通的神秘能力，常常有鬼魂来找她帮忙。鬼魂们来到阳世，大都是因为有未尽的心愿，这些心愿阻止了他们再次获得生命，而Melinda在生与死之间穿梭，在帮助他们的同时，探索生命与死亡的真谛。知道真相的除了丈夫Jim（大卫·康拉德 David Conrad 饰）就是Melinda在古董店的合作伙伴Delia（卡穆琳·曼海姆 Camryn Manheim 饰）。喜欢研究超自然现象的人文历史大学教授Rick（杰·摩尔 Jay Mohr 饰），虽然看不到鬼魂，但是可以听到他们的声音，正因为此，他也经常帮助Melinda解释很多她看到的鬼魂给她的提示。
